L’attività scientifica riguarda il settore dell’oncologia molecolare, dell’epigenetica ed epigenomica e dei non coding RNAs. Negli anni abbiamo studiato il ruolo del fattore di trascrizione e auto-rinnovamento OCT4 nell’eziopatogenesi del tumore all’ovaio marcando la sua importanza nel definire tassi di sopravvivenza, formazione di metastasi, chemioresistenza ed escape dalla sorveglianza del sistema immunitario.
· miRNA e staminalità nelle cellule tumorali e nelle cellule staminali embrionali
Nei lavori abbiamo dimostrato che il miR-335 coordina il potenziale di autorinnovamento delle celulle staminali embrionali e il controllo del ciclo cellulare usando come targets il fattore di trascrizione OCT4 e la proteina del Retinoblasma pRB (Schoeftner et al., Stem Cells 2013).
Studiando il ruolo del fattore di trascrizione e di autorinnovamento OCT4 abbiamo inoltre evidenziato che OCT4 guida l’aggressività del tumore ovarico coinvolgendo un circuito comprendente, oltre che microRNA e pRb, anche PP1, Aurora B e componenti del complesso CPC (chromosal passenger complex) per puntare principalmente alla stabilità mitotica della cellula tumorale (Comisso et al., Oncogene 2017). L'attivazione di questa via nelle pazienti affette da carcinoma ovarico porta a una sopravvivenza estremamente scarsa, identificando le vie di stabilità genomica controllate da OCT4 come bersaglio interessante per il trattamento delle pazienti affette da carcinoma ovarico con caratteristiche di staminalità accentuate.
· Controllo dell'espressione genica da parte di pseudogene lncRNA
Più recentemente, abbiamo dimostrato che i lncRNA -pseudogeni di OCT4 hanno un ruolo cruciale nel controllo dell'espressione del gene parentale sia durante lo sviluppo che nel contesto tumorale. Abbiamo cioè scoperto che l'espressione di un lncRNA di uno pseudogene di OCT4 sopprime l'espressione del gene parentale depositando un complesso di silenziatori epigenetici sul suo promotore in modo conservato nelle cellule staminali embrionali di topo e nelle cellule di cancro ovarico umano. Questo rivela un nuovo percorso meccanicistico in cui gli lncRNA derivati dagli pseudogeni acquisiscono una nuova funzione biologica per regolare l'espressione dei geni parentali in modalità trans (Scarola et al., Nat. Comm 2015; Scarola et al., Commun Biology 2020; Schoeftner et al., Methods Mole Biol., 2021).
Nell’ultimo periodo, poi, un importante filone di ricerca accende i riflettori sul controllo dell’espressione genica mediato da complessi di silenziamento vigilati dal lncRNA pseudogene di OCT4: si stanno sviscerando i meccanismi molecolari attraverso cui questo lncRNA può modulare tanto l’espressione della proteina ancestrale in trans quanto quella di altri target nel genoma e quindi i fenomeni correlati di farmaco-resistenza ed immuno-escape mESC.
· ncRNA e funzione dei telomeri
In collaborazione con l'Università di Trieste stiamo anche studiando il ruolo degli ncRNA nel controllo della funzione dei telomeri. Sono stati studiati dei miRNA che controllano i telomeri prendendo di mira le loro proteine regolatrici (Dinami et al. 2014; Dinami et al. 2017). Sono stati identificati, poi, percorsi che sopprimono la formazione di ibridi RNA:DNA a livello telomerico (Petti et al. 2019) e si è dimostrato che il capping di 2,2,7-trimetil guanosina dell'RNA della telomerasi umana dirige il mantenimento dei telomeri nelle cellule di cancro al polmone (Buemi et al. 2021).